近日，中國科學院大連化學物理研究所合成微生物學研究組研究員周雍進團隊與海軍軍醫大學藥學系教授張磊合作，在酚酸類天然產物合成生物學研究方面取得新進展?？蒲袌F隊在釀酒酵母中構建與優化了酚酸生物合成途徑，強化了關鍵輔因子的供給和周轉，實現了酚酸化合物的高效合成。
　　近年來，合成生物學快速發展，使天然產物可持續供應走向現實，在微生物細胞中構建完整生物合成途徑，可實現系列復雜天然產物如青蒿酸、生物堿等的高效生物合成。釀酒酵母應用于食品釀造，具有極強的可塑性、魯棒性和可靠的安全性，逐漸成為構建細胞工廠的主要平臺之一。目前，酶工程和途徑工程廣泛應用于提高酵母細胞工廠的性能，但用于合成天然產物的效率有待進一步提高。
　　在上述背景下，合作團隊致力于提升酚酸類天然產物合成效率。研究發現，細胞內輔因子參與的相關催化酶活性除了由酶表達量決定，也與輔因子水平有關，特別是表達外源酶時往往面臨輔因子不匹配或供應不足的限制。前期，周雍進團隊系統綜述了輔因子在天然產物合成中的重要價值，并提供了四種可行的輔因子工程方案——重建輔因子的生物合成、提升胞內/細胞器內輔因子的代謝水平、平衡輔因子的穩態、提高輔因子的活性形式（iScience）。
　　酵母中酚酸化合物之一咖啡酸生物合成需要輔因子FAD(H2)和NADPH，而阿魏酸的生物合成需要SAM作為甲基供體。本工作中，研究通過改造中心代謝以提高NADPH供應、構建胞漿FAD(H2)合成途徑，以及將線粒體FAD(H2)導到胞漿以提高胞漿FAD(H2)供應等方式，顯著提高了咖啡酸生物合成效率，使其產量達到5.5g/L，遠高于文獻中已報道的0.8g/L。在此基礎上，研究利用高表達甲基轉移酶，構建了阿魏酸生物合成途徑，進一步強化了甲基循環以解除甲基轉移酶抑制效應，提高了甲基供體輔因子SAM水平和SAM周轉，使阿魏酸產量達到3.8g/L，高于文獻中已報道的0.04g/L。該研究揭示了酵母中不同輔因子調控規律，特別是細胞內不同細胞器之間的輔因子分配規律，為輔因子調控提供了理論指導。同時，該工作將為復雜活性天然產物（木脂素和多聚酚酸等）的高效合成提供充足前體，并有望為天然產物新資源開發和瀕危中藥資源的可持續利用提供保障。
　　相關研究成果以Engineering Cofactor Supply and Recycling to Drive Phenolic Acid Biosynthesis in Yeast為題，發表在《自然-化學生物學》（Nature Chemical Biology）上。研究工作得到國家重點研究計劃、國家自然科學基金面上項目、國家自然科學基金優秀青年科學基金項目、遼寧省“興遼英才計劃”、大連化物所科研創新基金等的資助。
　　論文鏈接 
　　大連化物所等發展出輔因子工程策略
　　輔因子工程保障酵母工廠高效合成天然產物